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Lungenkrebs: Informationen von Experten

NICHT-KLEINZELLIGES LUNGENKARZINOM (NSCLC)

Welche Behandlungsmethoden haben sich bei Patienten bewährt, die mit mit Nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) diagnostiziert werden? Informationen von Prof. Dr. med. Eckart Laack.

Stadium I-II (ca. 30% der Fälle)

Beim lokal begrenzten Tumorstadium I und II ist die primäre Operation die wichtigste therapeutische Maßnahme. Mittlerweise belegen 3 große randomisierte Studien den Nutzen einer adjuvanten Cisplatin-haltigen Chemotherapie nach R0-Resektion (IALT, NCIC-BR.10, ANITA) für die Tumorstadien IIA bis IIIA (inzidentell). Bei Patienten mit einem pathologischen Stadium IB ist der Einsatz der adjuvanten Chemotherapie bei einer Tumorgröße von > 4cm und/oder einer lymphangischen (L1) oder vaskulären (V1) Invasion sinnvoll. Für Patienten unter 75 Jahren in gutem postoperativen Allgemeinzustand (ECOG 0-1), die keine Komorbiditäten haben, welche eine Cisplatin-basierte Chemotherapie ausschließen, wird eine adjuvante Kombinations-chemotherapie bestehend aus Cisplatin und Vinorelbin für 4 Zyklen empfohlen. Der Start der adjuvanten Chemotherapie sollte nach 4-6 Wochen, spätestens jedoch nach 8 Wochen erfolgen.

Die Strahlentherapie erbringt nach der bisherigen Datenlage postoperativ nach R0-Resektion im Stadium I und II keinen Vorteil.

Stadium III (ca. 30% der Fälle)

Die Therapie im Stadium III erfolgt multimodal. Im inoperablen Stadium III ist die Standardbehandlung die Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie. Die simultane Chemo-Strahlentherapie führt im Vergleich zum sequentiellen Ansatz zu günstigeren Überlebensraten, geht jedoch auch mit einer höheren Nebenwirkungsrate (insbesondere Ösophagitis und Hämatotoxizität) einher. Die Wahl des Ansatzes sollte in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand der Patienten erfolgen. Eine zusätzliche konsolidierende Chemotherapie mit Docetaxel nach definitiver simultaner Chemoradiotherapie erbrachte keinen statistisch signifikanten Überlebensvorteil und kann daher zurzeit außerhalb von Studien nicht empfohlen werden. Eine Erhaltungstherapie mit dem EGFR-1-Tyrosinkinase-Inhibitor Gefitinib erbrachte ebenfalls keinen Überlebensvorteil.

Die Prognose beim operablen N2-Status variiert je nach Ausdehnung (inzidentell, Single Level, Multilevel). Da bei den meisten Patienten ein Rückfall nicht als Lokalrezidiv, sondern sich in Form von Fernmetastasen manifestiert, ist die Chemotherapie ein ganz wichtiger Bestandteil im multimodalen Konzept der Behandlung eines N2-Status. Ob die Chemotherapie am besten neoadjuvant, adjuvant oder kombiniert mit einer Strahlentherapie gegeben werden sollte, ist zurzeit noch nicht endgültig geklärt. Die Strahlentherapie beim N2-Status verbessert signifikant die lokale Kontrolle.

Stadium IV (ca. 40% der Fälle)

Die Therapie im Stadium IV ist palliativ. Die Chemotherapie ist einer ausschließlichen „Best supportive care-Behandlung“ signifikant überlegen. Bei Patienten unter 70 Jahren und mit einem ECOG-Performance Status von 0-1 ist eine Zweierkombinationschemotherapie zu präferieren Bei Patienten über 70 Jahren und/oder einem ECOG-Performance-Status von 2 kommt eine Monochemotherapie mit z.B. Vinorelbin zum Einsatz. Eine Platin-haltige Chemotherapie induziert signifikant häufiger Remissionen als eine Platin-freie Therapie, jedoch ist sie hinsichtlich des Überlebens nicht signifikant überlegen und induziert höhere Toxizitäten. Die ASCO-Guidelines sehen Platin-freie 3. Generationschemotherapiekombinationen als Alternative zu Platin-haltigen Schemata. Cisplatin induziert im Vergleich zu Carboplatin häufiger Remissionen und führt tendenziell zu einem Überlebensvorteil.

In einer 2008 publizierten randomisierten Phase III-Studie konnte gezeigt werden, dass die Kombinationstherapie bestehend aus Pemetrexed und Cisplatin der Therapie Gemcitabin plus Cisplatin nicht unterlegen ist und mit Vorteil bei Nicht-Plattenepithelkarzinom-NSCLC. Für Patienten mit einem NSCLC mit vorwiegend nicht plattenepithelialer Histologie ist die Kombination bestehend aus Pemetrexed und Cisplatin seit dem für die Erstlinientherapie zugelassen.

In der FLEX-Studie konnte erstmalig eine Verlängerung des Gesamtüberlebens durch die Hinzunahme des EGFR-Antikörpers Cetuximab zur Kombinationschemotherapie Vinorelbin und Cisplatin bei Patienten mit einem EGFR-exprimierenden Tumor nachgewiesen werden. Dieser Überlebensvorteil war unabhängig vom histologischen Subtyp.

Durch die Hinzunahme des VEGF-Antikörpers Bevacizumab zu den Chemotherapiekombinationen Paclitaxel + Carboplatin und Gemcitabin + Cisplatin konnte in zwei randomisierten Phase III-Studien bei Patienten mit einem Nicht-Plattenepithelkarzinom-NSCLC eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens beobachtet werden, wobei nur in einer der beiden Studien auch eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens nachweisbar war.

Eine Studie mit einer Docetaxel-Konsolidierungstherapie konnte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien, jedoch nicht des Gesamtüberlebens erreichen. Die auf dem ASCO-Kongress 2008 erstmalig vorgestellte doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie mit einer Pemetrexed-Erhaltungsstudie, welche etwa doppelt so viele Patienten wie die Docetaxel-Konsolidierungsstudie einschloss, zeigte ebenfalls eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Die auf dem ASCO-Kongress 2009 präsentierten Gesamtüberlebensdaten zeigten einen signifikanten Vorteil für die Pemetrexed-Erhaltungstherapie, welcher besonders ausgeprägt bei Patienten mit einem Nicht-Plattenepithelkarzinom-NSCLC war. Die auf dem ASCO-Kongress 2009 vorgestellten zwei Erhaltungsstudien mit dem EGFR-TKI Erlotinib (SATURN und ATLAS) zeigten in beiden Studien eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Die Gesamtüberlebensdaten in beiden Studien stehen noch aus.

Für die Zweitlinienchemotherapie sind die Substanzen Docetaxel und Pemetrexed (Pemetrexed nur beim NSCLC mit überwiegend nicht-plattenepithelialer Histologie) zugelassen. Docetaxel zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil nicht nur gegenüber „Best supportive care“, sondern auch gegenüber einer Ifosfamid/Vinorelbin-Chemotherapie. Im randomisierten Vergleich zeigte sich hinsichtlich Responseraten und Überlebenszeiten kein Unterschied zwischen Docetaxel und Pemetrexed, jedoch war Pemetrexed durch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.

Seit Herbst 2005 ist auch der EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib für die Zweit- und Drittlinientherapie beim metastasierten NSCLC zugelassen. Im randomisierten Vergleich mit „Best supportive care“ zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil für die mit Erlotinib behandelten Patienten. Bester prädiktive Faktor für ein Tumoransprechen mit EGFR1-Tyrosinkinase-inhibitoren sind aktivierende Mutationen der EGFR-TK. Am häufigsten sind Mutationen im Exon 19 (Deletionen) oder im Exon 21 (L858R-Substitutionen) nachweisbar. Die Tumoransprechrate auf EGFR-TK-Inhibitoren beträgt beim Vorliegen dieser EGFR-Mutationen über 70%. Bei über 50% der Patienten mit einem „Never-smoking NSCLC“ sind aktivierende EGFR-Mutationen nachweisbar, so dass bei diesen Patienten mit einem EGFR-TKI eine signifikant höhere Tumorresponserate sowie ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben erreicht werden kann als bei Nierauchern, deren Tumorgewebe keine aktivierenden EGFR-Mutationen haben (IPASS-Studie). Das Vorliegen einer aktivierenden EGFR-Mutation schließt das gleichzeitige Vorliegen einer KRAS-Mutation nahezu aus.

Liegt eine KRAS-Mutation vor, ist schon primär von keinem Ansprechen auf eine EGFR-Tyrosinkinase-Hemmer-Therapie auszugehen.